La causa de la guerra fue la expansión incesante y sistemática del imperio persa hacia el Oeste. La aristocracia persa se esforzaba por subyugar y explotar a los pueblos vecinos, por adquirir tierras y esclavos. Los persas vencieron a los griegos en tierra firme, ante Efeso. Se apoderaron de las posiciones clave del comercio y la navegación en Asia Menor y restablecieron su dominación sobre Jonia.
La ausencia de unidad política era el punto débil de la defensa griega. en otoño de 481, se reunieron en el istmo, en el templo de Poseidón, representantes de Atenas, Esparta, Egina, Eubea y otros estados, prestando allí juramento de fidelidad a la nueva Confederación.
Un combate naval cerca de Salamina decidió la suerte de la guerra médica. La escuadra griega, compuesta de naves no demasiado grandes y que maniobraban comodamente en el estrecho que les era familiar, asestaban sin tregua golpes a la flota enemiga. La batalla terminó para los persas con un completo fracaso. La guerra médica engendró más tarde otra liga de Estados griegos, esta vez más restringida y colocada bajo la égida de Atenas. Ahora los atenienses combatían a los persas con mayor energía todavía, obteniendo grandes éxitos. Estos intentaron incluso penetrar territorio persa. La superioridad de los griegos era evidente y Persia se vio obligada a concluir la paz conocida en la historia con el nombre de Paz de Calias. Como consecuencia de las guerras médicas, las ricas regiones del Asia Menor, del mar Egeo y del mar Negro quedaron abiertas a los griegos, que suplantaron en ellas a los mercaderes orientales.
